Sepanjang karirnya, Middleton bekerja dengan sutradara terkemuka termasuk Quentin Tarantino di Kill Bill Vol. 2, Ang Lee dalam Mengambil Woodstock, Bong Joon-ho di Snowpiercer dan Frank Miller dan Robert Rodriguez di Sin City.

Di antara film layar lebarnya adalah Birdman Or pemenang Academy Award (The Unexpected Virtue Of Ignorance). Dia juga menulis dan mengarahkan karya orisinal untuk layar dan panggung, di mana dia memulai.

Middleton mulai bekerja sebagai aktor di New York pada tahun 1983, membuat debut teaternya dalam tiga drama dengan aktor pemenang penghargaan Emmy dan bintang Broadway Geraldine Page. Dengan debutnya di Broadway, dia memerankan Hugo dalam kebangkitan nominasi Tony di The Iceman Cometh bersama Denzel Washington.

Dalam 30 tahun terakhir, pengalaman panggungnya yang luas membawanya ke seluruh negeri, di mana dia tampil di teater-teater besar di New York City dan Los Angeles, termasuk drama satu-satunya yang diakui secara kritis Miracle Mile.

Dia juga menciptakan peran untuk penulis drama Sam Shepard, John Guare dan John Belluso, antara lain.

Middleton, anggota seumur hidup Actors Studio, mengajar akting selama lebih dari 20 tahun di New York City. Ia juga hidup dengan rheumatoid arthritis selama lebih dari 50 tahun dan menjadi juru bicara untuk Arthritis Foundation.