Bagian 4, yang paling mendapat perhatian selama masa kepresidenan Trump, membahas situasi di mana seorang presiden tidak dapat melakukan pekerjaannya tetapi tidak mengundurkan diri secara sukarela.

Agar ini terjadi, Pence dan mayoritas Kabinet Trump harus menyatakan Trump tidak dapat menjalankan tugas kepresidenan dan memecatnya.

Trump kemudian dapat setiap saat menyatakan bahwa dia tidak lagi cacat. Setelah empat hari, jika Pence dan mayoritas anggota Kabinet tidak menentang keputusan Trump, Trump mendapatkan kembali kekuasaan.

Jika mereka membantah deklarasi presiden, masalahnya diputuskan Kongres. Jika kedua majelis menentukan dengan mayoritas dua pertiga bahwa Trump tak berdaya, Pence akan terus menjalankan tugas kepresidenan.

Bowman dari Universitas Missouri mengatakan, sejarah Amandemen ke-25 memperjelas bahwa itu dimaksudkan untuk kejadian di mana seorang presiden tidak mampu dan tidak dapat melayani, seperti penyakit fisik atau mental.

Bowman mengatakan, sebagai masalah politik, kecil kemungkinan amandemen tersebut diberlakukan karena Pence akan enggan melakukannya dan karena ada argumen kuat bahwa Trump tidak tak berdaya sehingga tidak layak untuk menjabat.